Dans un système stellaire façonné par la guerre d'Unification où les Indépendantistes (« Manteaux Bruns ») ont été écrasés par la puissante Alliance, Malcolm « Mal » Reynolds, ancien sergent idéaliste devenu cynique, survit aux marges de la société à bord du Serenity, une corvette de transport de classe Firefly décatie. Accompagné de Zoe Washburne, son bras droit et ancienne camarade de combat, il s'entoure d'un équipage dépareillé : Hoban « Wash » Washburne, le pilote décontracté et époux de Zoe ; Kaylee Frye, une mécanicienne autodidacte et géniale au cœur tendre ; Jayne Cobb, un mercenaire fruste guidé par la cupidité ; et Inara Serra, une « Compagne » d'élite de la haute société qui loue l'une des navettes pour faire affaire, offrant au passage une légitimité administrative précieuse au vaisseau. À la recherche désespérée de crédits pour maintenir leur bâtiment en état de vol, l'équipage prend en charge trois passagers sur la planète Persephone : Shepherd Book, un prêtre itinérant au passé étrangement familier avec les affaires militaires ; Lawrence Dobson, un homme d'affaires effacé ; et Simon Tam, un brillant chirurgien issu de la haute finance des mondes centraux. La situation bascule lorsque Simon révèle transporter un caisson cryogénique contenant sa sœur River, un enfant prodige doté de capacités télépathiques et de prémonitions qu'il a sauvée au prix de sa carrière d'un laboratoire secret de l'Alliance où son cerveau subissait d'atroces mutilations expérimentales. Dobson s'avère être un agent gouvernemental infiltré qui tire sur Kaylee et prend River en otage. Mal abat Dobson sans l'ombre d'une hésitation. Poursuivis par un croiseur d'attaque de l'Alliance et contraints de naviguer sur les territoires de frontière menacés par les Ravageurs - des humains devenus fous furieux et cannibales aux limites du système -, Mal décide, malgré le risque mortel pour son équipage, de protéger les deux fugitifs en échange des compétences médicales de Simon.